Первое предложение написать музыку к фильму он получил в возрасте 33 лет. Это была неореалистическая лента «Фашист». Фильм фурора не произвел, однако Морриконе заметили и стали предлагать ему заказы. Вскоре он набрал хороший темп и начал писать музыку к 4−6 фильмам в год.
1964 год оказался в его карьере переломным: он познакомился с Бернардо Бертолуччи, который пригласил Эннио музыкально озвучить полнометражный фильм «Перед революцией». Морриконе увлеченный экспериментами в области электронной музыки, создал настолько запоминающуюся звуковую дорожку, что привлек к себе внимание и других лучших итальянских кинорежиссеров, и в том же 1964 году состоялась его встреча с Серджио Леоне.
Творческий тандем Леоне-Морриконе оказался весьма продуктивным и талантливым и просуществовал вплоть до смерти Леоне в 1989 году.
Два творца понимали друг друга буквально с полуслова. К тому же, оба они верили во всемогущество кинематографа, мечтали завоевать весь мир.